หลังแจ้งเกิดกับอินเตอร์มาริโอ บาโลเตลี่ก็ยกระดับฝีเท้าโดดเด่นขึ้นเรื่อยๆ พัฒนาการตรงนั้นเตะตาทีมอย่างแมนเชสเตอร์ซิตี้เป็นอย่างมากนำพาให้กองหน้าชาวอิตาลี่ได้ย้ายมาสัมผัสเกมพรีเมียร์ลีกจนได้ในปี 2010
ด้วยความที่ในเวลานั้นกุนซือคุมแมนซิตี้คือ โรแบร์โต้ มันชินี่นั้นเคยร่วมกับบาโลมาแล้ว ทำไห้การดึงตัวกองหน้าอิตาลี่มาเล่นในอังกฤษนั้นง่ายขึ้น บาโลเตลี่ตกลงย้ายซบแมนซิตี้ในเดือนสิงหาคม แต่เค้ายังมีอาการบาดเจ็บรบกวนจนต้องรออีกพักใหญ่กว่าจะได้ประเดิมพรีเมียร์ลีก
วันที่ 24 ตุลาคม 2010 มาริโอ บาโลเตลี่ลงเล่นพรีเมียร์ลีกเป็นครั้งแรกด้วยสถานะตัวสำรองในเกมแพ้อาร์เซนอล 0-3 แน่นอนว่ามันเป็นการประเดิมสนามที่ดูไม่ดี แต่หลายคนยังเชื่อว่าหากได้เวลาปรับตัวดาวรุ่งพรสวรรค์สูงอย่างเค้าน่าปรับตัวกับพรีเมียร์ลีกได้ดีขึ้น
ฤดูกาล 2011/12 บาโลเตลี่ยิง 13 ประตูในลีกพาแมนซิตี้คว้าแชมป์พรีเมียร์ลีกได้สำเร็จเป็นครั้งแรก แต่ถึงอย่างนั้นทัศนคติที่ย่ำแย่ก็ทำให้บาโลเตลี่โดดเด่นด้วยการใช้ความสามารถเฉพาะตัวเท่านั้น ทีมเวิร์คและการเล่นร่วมกับเพื่อนของกองหน้าอิตาเลี่ยนไม่ได้พัฒนาขึ้นเลย สุดท้ายบาโลเตลี่ถูกส่งตัวกลับไปมิลานในปี 2013 ก่อนจะกลับมาอังกฤษหนสองด้วยการเซ็นสัญญากับลิเวอร์พูลในปี 2014 แต่ก็ล้มเหลวเหมือนเดิมเมื่อยิงได้แค่เม็ดเดียวตลอดทั้งซีซั่น ภาพรวมผลงานของบาโลเตลี่กับศึกพรีเมียร์ลีกจึงไม่เป็นที่น่าจดจำ เมื่อเค้าลงเล่นไป 70 นัดยิงได้ 21 ประตู
